REVISION DE LITERATURA

Enfermedad del coronavirus(covid-19) y las sirtuinas

CORONAVIRUS DISEASE (COVID-19) AND SIRTUINS

DOENÇA DE CORONAVÍRUS (COVID-19) E SIRTUÍNAS

Ronald Huarachi Olivera¹, Antonio Lazarte Rivera²

Este trabajo  reporta  datos  actualizados  sobre  las sirtuinas(1-7) relacionado a procesos metabólicos y cáncer. Su conocimiento nos permite conocer y analizar muchas vías de señalización que controlan la proliferación celular en diversos órganos, siendo de gran interés realizar un análisis funcional de las sirtuinas en diferentes líneas celulares, así como las vías en la patogénesis de SARS CoV 2 y su relación con la SIRT1, teniendo en cuenta la necesidad urgente de comprender el potencial neurotrópico del virus de la COVID-19 para priorizar e individualizar los protocolos de tratamiento en función a la gravedad de la enfermedad y la afectación predominante de los órganos.

_{Conceptos claves}

_{Que se sabe sobre el tema:}

_{Las sirtuinas participan en muchas vías de señalización. Investigar exhaustivamente las funciones de todas las clases de sirtuinas en enfermedades neoplásicas e infecciosas como la COVID-19, nos puede ayudar a descubrir nuevas terapias.}

_{Que aporta este trabajo:}

^{Este trabajo aporta los conocimientos básicos sobre las funciones de cada sirtuina (1-7), permitiendo conocer y analizar muchas vías de señalización que controlan la proliferación celular en diversos órganos, siendo de gran interés realizar un análisis funcional de las sirtuinas en diferentes líneas celulares, así como las vías en la patogénesis de SARS-CoV-2 y su relación con la inhibición de SIRT1, en pacientes con lupus eritematosa sistémica siendo más propensos a infección de la COVID-19.}

1. _{Magister en Biotecnología y estudiante del Doctorado en Ciencias Biológicas, mención Biología Celular y Molecular de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Antofagasta de Chile. Laboratorio de Biotecnología Celular y Molecular Avanzada (LAB-BIOTBEC), Universidad Nacional de San Agustín,Arequipa-Perú,}

        _{E-mail de contacto:   ronaldhuarachiolivera@gmail.com}

2. _{Profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional de San Agustín de Arequipa, Responsable de LAB-BIOTBEC, Laboratorio de Biotecnología Celular y Molecular Avanzada (LAB-BIOTBEC), Universidad Nacional de San Agustín, Arequipa-Perú.}

        _{E-mail de contacto:   alazarter@unsa.edu.pe}

Resumen:

Las proteínas desacetilasas dependientes del NAD+, se denominan Sirtuinas (SIRT). Objetivos: estudiar las sirtuinas involucradas en el cáncer, así como los estudios de inhibición de SIRT1 en pacientes con la enfermedad del coronavirus COVID-19.

Fuente y selección de datos: Para ello se realizó una búsqueda en Medline, Scopus y WOS, donde se incluyeron estudios descriptivos de cada una de las funciones de las sirtuinas ajustado a las recientes investigaciones científicas. La inhibición de SIRT1 disminuye la citotoxicidad de las células T CD8 en pacientes con lupus eritematoso sistémico, siendo susceptibles a infecciones por SARS CoV-2. La SIRT2 se regula por la secreción de IL-4 por los eosinófilos y el aumento de SIRT2 incrementa la hiperplasia, en contraste la SIRT3 promueve la angiogénesis, induciendo la remodelación cardiaca. La SIRT4 es un supresor de tumores, en contraste con la SIRT5 que promueve la proliferación celular provocando el cáncer colorrectal; la SIRT6 atenúa al herpes virus asociado al Sarcoma de Kaposi (KSHV) en pacientes inmuno comprometidos. La supresión de SIRT7 inhibe el crecimiento de las células cancerígenas endometriales.

Conclusiones: Se concluye que las SIRT1, SIRT2 y SIRT4 están involucradas en el desarrollo del cáncer, la supresión de SIRT5 y SIRT7 promueve la apoptosis de células cancerígenas y la SIRT6 atenúa la replicación de KSHV, además la vía de patología molecular de la COVID-19 está asociada a la inhibición de la actividad de SIRT1 que puede estar relacionada a procesos inflamatorios.

Palabras claves: Infecciones por coronavirus; neoplasias; Inhibidores de Histona Desacetilasas; NAD; Sirtuinas.

Abstract:

The NAD+dependent proteins deacetylases are called Sirtuins (SIRT).

Objectives: this review is to study the sirtuins involved in cancer, as well as SIRT1 inhibition studies in patients with coronavirus disease COVID-19.

Data source and selection: For this, a search was made in Medline, Scopus and WOS, where descriptive studies of each of the functions of sirtuins were included, adjusted to recent scientific research. SIRT1 inhibition reduces CD8 T cell cytotoxicity in patients with systemic erythematosus lupus, being susceptible to SARS Cov-2 infections. SIRT2 is regulated by the secretion of IL-4 by eosinophils and the increase in SIRT2 increases hyperplasia, in contrast, SIRT3 promotes angiogenesis, inducing cardiac remodeling. SIRT4 is a tumor suppressor, in contrastto SIRT5 that promotes cell proliferation causing colorectal cancer; SIRT6 attenuates herpes virus associated with Kaposi's Sarcoma (KSHV) in immune compromised patients. Suppression of SIRT7 inhibits the growth of endometrial cancer cells.

Conclusions: It is concluded that SIRT1, SIRT2 and SIRT4 are involved in the development of cancer, the suppression of SIRT5 and SIRT7 promotes the apoptosis of cancer cells and SIRT6 attenuates the replication of KSHV, in addition to the molecular pathology pathway of COVID-19 is associated with the inhibition of SIRT1 activity that may be related to inflammatory processes.

Key words: Coronavirus infections; Neoplasms; Histone deacetylases; NAD; Sirtuins.

Resumo

As proteínas desacetilases dependentes de NAD + são chamadas Sirtuins (SIRT). Objetivos: destarevisão é estudar as sirtuínas envolvidas no câncer, bem como estudos de inibição da SIRT1 em pacientes com doença de coronavírus COVID-19. Fonte e seleção dos dados: Para isso, foi realizada uma pesquisa no Medline, Scopus e WOS, onde foram incluídos estudos descritivos de cada uma das funções das sirtuínas, ajustados às pesquisas científicas recentes. À inibição da SIRT1 diminui a citotoxicidade das células T CD8 em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico sendo suscetível a infecções por SARS Cov-2. O SIRT2 é regulado pela secreção de IL-4 pelos eosinófilos e o aumento do SIRT2 aumenta a hiperplasia, enquanto o SIRT3 promove a angiogênese, induzindo a remodelação cardíaca. SIRT4 é um supressor de tumor, em contraste com o SIRT5, que promove a proliferação celular causando cáncer colorretal; O SIRT6 atenua o vírus do herpes associadoao Sarcoma de Kaposi (KSHV) em pacientes imunocomprometidos. A supressão de SIRT7 inibe o crescimento de células cancerígenas endometriais. Conclusões: Conclui-se que SIRT1, SIRT2 e SIRT4 estão envolvidos no desenvolvimento do câncer, a supressão de SIRT5 e SIRT7 promove a apoptose das células cancerígenas e o SIRT6 atenua a replicação do KSHV, alémdisso, a via da patologia molecular do COVID-19 é associado à inibição da atividade da SIRT1 que pode estar relacionada a procesos inflamatórios. 

1. -Introducción

Varios conceptos consideran el estrés como una amenaza a la homeostasis ⁽¹⁾, en cuanto a la intensidad de un estrés puede ser cualitativamente definido como un estímulo incontrolable y/o impredecible, un factor estresante también tiene una dimensión cuantitativa. La interpretación individual de una situación y su reacción puede variar de un control total a una pérdida de control parcial o completo ⁽²⁾. Por otra parte, un factor de estrés puede ser leve en términos de consecuencias potenciales o puede ser potencialmente mortal. Por supuesto, un evento traumático que pone en peligro la vida, puede considerarse como una situación impredecible e incontrolable. En teoría, esto lleva a una forma tridimensional donde la controlabilidad y la predictibilidad, presentan dos dimensiones y la tercera dimensión es una intensidad de estrés. En la figura 1 se muestra una relación gradual entre el grado incontrolable/impredecible y la naturaleza que amenaza la vida del organismo. La parte inferior del eje “Y” indica que esta “a salvo”, condición donde el organismo está libre de cualquier efecto ambiental como una amenaza o desafío, por ejemplo una posición clara y plenamente aceptada en la jerarquía social, la presencia de un suficiente apoyo social, alimentos de libre disposición, etc. Como se argumentó anteriormente, el término “estrés” debería restringirse a ciertas condiciones representadas en la esquina superior derecha del gráfico, por ejemplo una jerarquía social inestable, marginamiento social, acceso limitado a los alimentos o recursos ^(3,4,5). A nivel molecular se considera que el envejecimiento y la senescencia replicativa, son el resultado de la interacción de factores ambientales (modo de vida), intrínsecos (cadena respiratoria, hormonas y respuestas inflamatorias) y replicativos (límite de Hayflick). Los procesos anteriores son afectados por un factor en común: el estrés ⁽⁶⁾.

^{Figura 1. Presentación gráfica de la relación entre la controlabilidad y la previsibilidad de los desafíos ambientales y la naturaleza amenazante para la vida de estos organismos.}

A fines de diciembre de 2019, los pacientes que presentaban neumonía viral debido a un agente microbiano no identificado fueron reportados en Wuhan, China. Posteriormente se identificó un nuevo coronavirus como el patógeno causal de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), denominado SARS CoV-2. Hasta el 26 de enero de 2020, se han confirmado más de 2000 casos de infección por  SARS CoV-2, la mayoría de los cuales involucraron a personas que viven o visitan Wuhan, y se ha confirmado la transmisión de persona a persona desconociendo el mecanismo exacto de la patogénesis de SARS CoV 2, genéticamente similar al SARS-CoV-1 y MERS-CoV, 79% y 50%, respectivamente. Además, el modelo de homología mostró que la estructura del dominio de unión al receptor en SARS CoV-2 es similar a la del SARS-CoV-1 ⁽⁷⁾.

2.- ESTRÉS: FACTORES POSITIVOS Y NEGATIVOS

2.1.          Efectos positivos: hormesis y restricción calórica.

2.1.1.       HORMESIS:

Hormesis es un evento subletal estresante que puede conducir al mejoramiento de la supervivencia cuando el organismo es desafiado por un estrés letal. El potencial de hormesis para el estudio del envejecimiento y como una posible intervención en enfermedades relacionadas con la edad ⁽⁸⁾. Por ejemplo, se demostró que un aumento primario  de especies reactivas de oxigeno (ROS)  de mitocondrias podría alterar la función celular dando un modelo hormético en el que los niveles bajos de ROS son cardioprotectores mientras que los niveles más altos de ROS son cardiotóxicos ⁽⁹⁾.

La hormesis es un proceso por medio del cual un evento subletal conduce a la supervivencia⁽¹⁰⁾. Los biólogos evolucionistas demostraron que si se sometía a la mosca de la fruta a choques de calor de 30.58°C se incrementaba su tiempo de vida ⁽¹¹⁾, observándose que el aumento de la longevidad se asociaba con una disminución de la reproducción (Figura 2).

2.1.2.       RESTRICCIÓN CALÓRICA:

La restricción calórica (RC) reduce la incidencia y progresión de tumores espontáneos e inducidos en roedores de laboratorio mientras incrementa la duración media y máxima de vida. Se sugiere que la restricción calórica extiende la longevidad y reduce las patologías relacionadas con envejecimiento, reduciendo los niveles de daño a nivel de DNA y mutaciones que se acumulan con la edad. Esta hipótesis es atractiva pues la integridad del genoma es esencial y la RC reduce el daño a nivel del DNA por varios mecanismos; incrementa los procesos de reparación, reduce la producción de ROS por el metabolismo, reduce la activación de mutágenos y la acumulación de los mismos ⁽¹²⁾.

2.2.          Efectos Negativos:

Los efectos nocivos de las especies reactivas de oxigeno (ROS) son contrarrestados mediante la acción antioxidante enzimática y no enzimática. A pesar de la presencia del sistema de defensa antioxidante celular, el daño oxidativo se acumula a lo largo de la vida. El daño en el ADN, proteínas y lípidos desempeña un papel importante en enfermedades tales como el cáncer, ateroesclerosis, artritis y desórdenes neurodegenerativos ⁽¹³⁾. Se estima que una célula humana está expuesta a aproximadamente 1,5x10⁵ golpes oxidativos al día por radicales hidroxilo y otras especies reactivas ⁽¹⁴⁾. Los radicales hidroxilo reaccionan con todos los componentes del ADN, dañando las bases púricas y pirimidínicas, además del enlace desoxirribosa ⁽¹⁵⁾.

_{Figura 2. Estrés como factores positivos y negativos. ROS= Especies reactivas de oxígeno}

3.- SIRTUINAS Y COVID-19:

Las Sirtuinas son desacetilasas dependientes de NAD⁺ y mono-ADP-ribosiltransferasas que regulan una amplia gama de proteínas involucradas en el metabolismo y la supervivencia celular. Las sirtuinas (Reguladores de Información Silenciosos, SIRTS) a través de la modificación de histonas, así como los factores de transcripción y correguladores, controlan la expresión de otros genes, particularmente de aquellos genes involucrados en la respuesta del organismo al estrés. Las sirtuinas controlan los pasos críticos de la diferenciación y proliferación de preadipocitos, así como el proceso de ennegrecimiento del tejido adiposo. Los datos “in vitro” e “in vivo” que prueban que las sirtuinas están involucradas en la regulación de la lipogénesis, la lipólisis y la actividad secretora del tejido adiposo. Debido a todas estas razones, las sirtuinas pueden constituir potenciales terapéuticos en el tratamiento de la obesidad ⁽¹⁶⁾.

Estudios previos han demostrado que las sirtuinas se localizan en los telómeros y regulan su longitud. En la levadura, los telómeros sirven como reservorio de Sir2p, el homólogo del mamífero Sirt1, donde está involucrado en el efecto silenciador de los telómeros en los genes vecinos, pero no regula la longitud de los telómeros ⁽¹⁷⁾. La sirtuina es un factor esencial que retrasa la senescencia celular y extiende la vida útil del organismo a través de la regulación de diversos procesos celulares. La supresión de la senescencia celular por sirtuinas está regulada principalmente por el desgaste de los telómeros, mantenimiento de la integridad del genoma y la reparación de daños en el ADN. Además, las sirtuinas modulan la vida útil del organismo al interactuar con varias vías de señalización. La Sirtuina regula el efecto de prolongación de la restricción calórica, los activadores de la Sirtuina han atraído la atención de investigadores para desarrollar las terapias para las enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, el Resveratrol, un fitoquímico rico en la piel de las uvas rojas se ha sido investigado para la activación de sirtuina con los consiguientes efectos beneficiosos sobre el envejecimiento ⁽¹⁸⁾.

Los telómeros y las sirtuinas están implicados independientemente en causar enfermedades y envejecimiento, pero no se comprende bien cómo cooperan. Un estudio reciente demuestra que el acortamiento de los telómeros reprime las sirtuinas y el aumento de la actividad de las sirtuinas estabiliza los telómeros y mejora la enfermedad dependiente de los telómeros, lo que sugiere que estas dos vías están estrechamente entrelazadas ⁽¹⁹⁾.

La inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial están estrechamente relacionados con el envejecimiento y la enfermedad metabólica. La restricción calórica puede retrasar el proceso de envejecimiento en organismos que van desde la levadura hasta los roedores y retrasar la aparición de numerosos trastornos relacionados con la edad, como la resistencia a la insulina y la diabetes. La activación de SIRT1 está estrechamente asociada con la longevidad bajo la restricción calórica ⁽²⁰⁾.

Las sirtuinas, además de regular las respuestas adaptativas a la restricción calórica y el estrés metabólico, también juegan un papel importante en la inmunidad. Los efectos de gran alcance de las sirtuinas y la disponibilidad de varios compuestos modificadores de sirtuinas brindan una oportunidad significativa en futuros estudios para mejorar los fenotipos de las células inmunes. El desarrollo de terapias específicas de tejido y de sirtuinas sigue siendo una posibilidad intrigante para tratar las enfermedades autoinmunes, cánceres y otras enfermedades crónicas asociadas con la inflamación que ahora se entiende que están reguladas por algún grado de acetilación de proteínas ⁽²¹⁾.

Para establecer los ensayos eficientes y convenientes para seleccionar moduladores de SIRT. Se diseñaron una serie de sondas fluorescentes sin péptidos derivados de sustratos de SIRT1-SIRT3. El incremento de fluorescencia de estas sondas se basa en la eliminación mediada por SIRT de la cadena lateral de acilo con fluoróforo, lo que hace que este sistema esté libre de proteasa que reconoce lisina.

Al comparar la reacción de estos sustratos fluorescentes no peptídicos con SIRT1-SIRT3 y SIRT6, se confirmó que este sistema de evaluación era el más adecuado para la detección de la actividad SIRT2, desarrollándose las sondas fluorescentes específicas y eficientes para SIRT2, siendo una nueva estrategia para detectar la actividad SIRT2 in vitro y en el lisado celular ⁽²²⁾.

En los seres humanos, se identificaron dieciocho Histonas desacetilasas (HDAC) y se clasificaron en cuatro clases, donde las sirtuinas corresponde a la Clase III ^(23,24).

Los mamíferos tienen siete sirtuinas, SIRT1–7 con un dominio central catalítico dependiente de NAD⁺ que puede actuar preferentemente como una mono-ADP-ribosiltransferasa (ART) y/o NAD-desacetilasa dependiente del NAD⁺(DAC). Las secuencias adicionales N-terminales y/o C-terminales de longitud variable pueden flanquear en este dominio central. Las siete sirtuinas tienen diferente localización celular. La familia SIRT además de regular muchas funciones, también controla la respuesta al estrés, asegurando que el daño en el ADN no se propague y evitando las mutaciones. Él papel de las sirtuinas en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, proporciona más fundamentos para desarrollar fármacos que activen las sirtuinas para combatir el envejecimiento ⁽²⁵⁾.

Las células presentadoras de antígeno (APC), incluidos los macrófagos, presentan antígenos SARS CoV a las células T después de la entrada de SARS CoV-2 en las células huésped. Este proceso conduce a la activación de las células T y a la producción de citocinas en varios subconjuntos de células T, es decir, Th17, seguido de una liberación masiva de citocinas debido al circuito de retroalimentación positiva entre las citocinas y las células inmunes. Por otro lado, durante la replicación de SARS-CoV-2, el dsRNA genómico del virus activa factores reguladores de interferón (IRF) y la vía NF-κB inducida por TLR-3 que culmina en la producción de IFN tipo I y citoquinas  pro inflamatorias en grandes cantidades ⁽²⁶⁾. La desregulación de las respuestas inmunitarias después de la hiperinflamación y la tormenta de citoquinas pueden provocar insuficiencia orgánica múltiple, daño en el tejido pulmonar y una capacidad pulmonar reducida, lo cual es bien conocido en pacientes con infección por enfermedad del coronavirus COVID-19 ^(26,27).

Los datos actuales en pacientes infectados con COVID-19 mostraron un nivel significativamente mayor de citoquinas proinflamatorias en plasma ⁽²⁶⁾.

El cerebro expresa receptores ACE2 (Figura 3) que se han detectado en células gliales y neuronas, con el reciente brote de COVID-19, existe una necesidad urgente de comprender el potencial neurotrópico del virus COVID-19 para priorizar e individualizar los protocolos de tratamiento en función de la gravedad de la enfermedad y la afectación predominante de los órganos ⁽²⁸⁾. Estudios anteriores han demostrado la capacidad del SARS-CoV para causar la muerte neuronal en ratones al invadir el cerebro a través de la nariz cerca del epitelio olfativo (29). La contribución del potencial neurotrópico del SARS-CoV-2 en pacientes reportados en el reciente brote de COVID-19 queda por establecer. En las infecciones por SARS-CoV que se informaron en el pasado, los resultados de la autopsia de los pacientes han demostrado una fuerte evidencia de la presencia de SARS-CoV por microscopía electrónica, inmunohistoquímica y PCR de transcripción inversa en tiempo real ⁽²⁹⁾.

Las células endoteliales de los vasos sanguíneos tienen una alta expresión de ACE2, y la infección por SARS CoV-2 puede atacar a las células endoteliales en los vasos sanguíneos cerebrales a través del receptor ACE2 y romper la barrera hematoencefálica, lo que resulta en un aumento de su permeabilidad, edema cerebral e hipertensión intracraneal ⁽³⁰⁾.

Con respecto a las vías de transmisión, las membranas mucosas expuestas (boca y nariz) y los ojos sin protección puede aumentar el riesgo de transmisión de coronavirus ⁽³¹⁾. Por tanto, la exposición de los ojos sin protección a SARS CoV-2 podría causar una infección respiratoria aguda ⁽³²⁾.

_{Figura 3.Vías en la patogénesis de SARS CoV 2 y su relación con la SIRT1.}

1. a) SIRTUINA 1

En la tabla I, el TGF-β es un factor de crecimiento y su sobreexpresión se ha reportado con frecuencia en lesiones orales precancerosas que conducen al cáncer oral, el ligando de TGF-β que se une a su receptor e induce la fosforilación de smad2/3; éste se une a smad4 acetilado y forma un complejo conocido como el complejo SMAD; este complejo SMAD se traslada al núcleo y se une con su coactivador CBP/p300, una histona acetiltransferasa, e induce la invasión mediada por TGF-β y metástasis. La SIRT1 puede inhibir la fosforilación de smad2/3 y eliminar los grupos acetilo de la proteína smad4. Estos efectos ayudan a prevenir la formación del complejo SMAD;  en el núcleo, la SIRT1 se une a la región promotora de TGF-β, inhibe la acetilación mediada por CBP/p300 a través del mecanismo de desacetilación y da como resultado una supresión transcripcional de la transformación maligna mediada por TGF-β, la invasión y la metástasis en la mucosa oral de las personas que mastican “betel quid” ¿La colina es el alcaloide principal? en betel quid, y se sabe que regula negativamente la expresión de SIRT1 en célula epitelial oral, lo que lleva a una mayor invasión mediada por TGF-y metástasis; son la regulación negativa mediada por colinas de SIRT1, seguida de la regulación positiva de TGF-β, actuando sobre los fibroblastos mejorando la patogénesis de la fibrosis de la submucosa oral, siendo una condición pre cancerosa. LaSirtuina 1(SIRT1); el Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), y la fibrosis submucosa oral son la principal fuente de síntesis de colágeno extracelular ⁽³³⁾.

La nuez de betel, contiene una alta concentración de compuestos fenólicos que incluyen hidroxiquavicol, eugenol, isoeugenol, éster metílico de eugenol y safrol. El safrol, el principal compuesto fenólico, es un posible carcinógeno humano.  Por lo tanto, Betel quid con o sin tabaco es carcinogénico para los humanos. La nuez de betel, el peligroso fruto asiático cuya adicción puede producir carcinoma escamocelular oral ⁽³⁴⁾.

Las sirtuinas regulan muchos procesos metabólicos y están implicados en múltiples enfermedades y envejecimiento ⁽¹⁷⁾. Estudios previos han demostrado que las sirtuinas se localizan a los telómeros y regulan la longitud de los telómeros. En la levadura, los telómeros sirven como reservorio de Sir2p, el homólogo del mamífero Sirt1, donde está involucrado en el efecto silenciador de los telómeros en los genes vecinos, pero no regula la longitud de los telómeros ^(35,36).

Sirt1 es inicialmente prescindible para el mantenimiento de la longitud de los telómeros en ratones jóvenes, también es necesario para mantener la longitud de los telómeros durante el envejecimiento. La sobreexpresión de la Sirt1 aumenta la longitud de los telómeros en ratones, lo que sugiere que la longitud de los telómeros es modulada por Sirt1 de manera dependiente del tiempo y de la dosis. El efecto moderado de Sirt1 en los telómeros contrasta con el defecto grave de la longitud de los telómeros en ratones deficientes para Sirt6 que desarrollan una pronunciada disfunción de los telómeros, con marcada inestabilidad genómica y síndrome de envejecimiento prematuro ^(37,38). Si bien estos estudios indican que Sirt1 y Sirt6 se unen y regulan la longitud de los telómeros, no está claro cómo el acortamiento de los telómeros a su vez afecta la expresión de sirtuinas, y cuál es la relevancia funcional de las sirtuinas como mediadores posteriores de la disfunción dependiente de los telómeros^{. (19)}.

La osteoartritis (OA) es la patología articular relacionada con el envejecimiento más común; El proceso de envejecimiento produce cambios en los tejidos de las articulaciones que en última instancia contribuyen al desarrollo de la osteoartritis. Los condrocitos articulares exhiben una disminución relacionada con el envejecimiento en su capacidad proliferativa y sintética. La sirtuina 1 (SIRT 1), un gen de la longevidad relacionado con muchas enfermedades asociadas con el envejecimiento, es una nicotinamida adenina dinucleótido (NAD⁺) dependiente de la proteína desacetilasa y un regulador metabólico maestro junto con su activador natural resveratrol, la SIRT1 participa activamente en el progreso patológico de la ostoeoartritis. La SIRT1 puede regular la expresión de las proteínas relacionadas con la matriz extracelular (MEC); promoviendo la diferenciación de células madre mesenquimales; desempeñan las funciones anticatabólicas, antiinflamatorias, antioxidativas y antiapoptosis; participan en el proceso autofágico; y regular la homeostasis ósea en la osteoartritis. El resveratrol puede activar la SIRT1 para inhibir la progresión de la enfermedad. En el futuro, la activación de SIRT1 a través del resveratrol con biodisponibilidad mejorada puede ser un enfoque terapéutico apropiado para la osteoartritis ⁽³⁹⁾.

El estrés oxidativo es un factor clave en la hepatotoxicidad donde los antioxidantes endógenos convencionales como la catalasa y la bilirrubina se inducen constantemente en la hepatotoxicidad. La actividad catalítica de SIRT1 es importante en los efectos hepatoprotectores de los polifenoles indicando de que la modulación farmacológica de SIRT1 en el futuro podría ser un paso importante para el tratamiento de la hepatotoxicidad inducida por xenobióticos ⁽⁴⁰⁾. La diabetes tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia y deficiencia de insulina. Sirtuin 1 (SIRT1), que sirve como desacetilasa, es fundamental en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Las expresiones de microARN (miARN) (miR-34ª, miR-9, miR-132 y miR-181ª) están involucrados en la regulación de SIRT1 en el suero de pacientes y controles de diabetes tipo 2. Por tanto, la SIRT1 es un biomarcador potencialmente nuevo para la diabetes tipo 2 y también miR-181a y miR-132 en estudios realizados a pacientes turcos ⁽⁴¹⁾. Los endocannabinoides promueven la conservación de energía en la obesidad, mientras que el bloqueo del receptor cannabinoide-1 (CB1R) revierte el aumento de peso corporal y la resistencia a la insulina y aumenta el gasto de energía. El bloqueo periférico de CB1R en ratones con obesidad mejora el control glucémico a través de la vía hepática Sirt1/mTORC2 /Akt, ⁽⁴²⁾.

La inhibición de SIRT1 es provocada por la CD38, disminuyendo la citotoxicidad de células T CD8 aumentando la propensión a infecciones en pacientes con lupus eritematoso sistémico, caracterizado por tratarse de una enfermedad autoinmune, donde el sistema inmunitario autorreactivo causa una inflamación y daño en múltiples órganos y tejidos, siendo más susceptibles a infecciones virales ⁽⁴³⁾ como el SARS-CoV-2 y el curso complicado de la enfermedad COVID-19⁽⁴⁴⁾ (Figura 3).

1. b) SIRTUINA 2:

El asma eosinofílico alérgico es una afección crónica que causa la remodelación de las vías respiratorias y la disfunción pulmonar. La expresión de sirtuina 2 (SIRT2), una histona desacetilasa, regula el reclutamiento de eosinófilos después de la sensibilización y la amenaza o desafío con un antígeno triple: ácaro del polvo, ambrosía y Aspergillus fumigatus. La IL-4 regula la expresión de la SIRT2; cuando se sometió a una inhibición farmacológica de SIRT2, se produjo una disminución del reclutamiento celular, provocando una reducción de la hiperplasia en las células caliciformes y la sobreexpresión de SIRT2 da como resultado un aumento del reclutamiento celular, con una hiperplasia de las células caliciformes después de la exposición a Aspergillus fumigatus ⁽¹⁸⁾. La isoforma SIRT2 está regulada por una gran cantidad de macrófagos alveolares primarios humanos después del tratamiento con IL-4. Estos estudios de ganancia y pérdida de función indican que SIRT2 podría desarrollarse como un tratamiento para el asma eosinofílico (Figura 4) ⁽¹⁸⁾.

^{Figura 4. Hiperplasia de células caliciformes por ganancia o pérdida de función de las Sirtuinas}

1. c) SIRTUINA 3

La Sirtuina (SIRT3) se localiza en la matriz mitocondrial, donde puede funcionar como una proteína desacetilasa primaria sensible al estrés. Los hallazgos de los recientes estudios revelan que SIRT3 tiene efectos beneficiosos en las enfermedades cardíacas hipertensivas. La hipertensión está causalmente relacionada con la remodelación cardíaca, incluida la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrosis miocárdica, la disfunción diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo. Los hallazgos de numerosos estudios demuestran que el tamaño del corazón y la función cardíaca están estrechamente relacionados con la angiogénesis miocárdica. La angiogénesis deteriorada puede ocasionar una rarefacción microvascular del miocardio, lo que lleva a una reducción en el

suministro de oxígeno y nutrientes que puede contribuir a la progresión de las enfermedades cardíacas ^(45,46). La angiogénesis alterada puede contribuir a la remodelación cardíaca inducida por la hipertensión. En consecuencia, la SIRT3 promueve la angiogénesis mediante la atenuación de la disfunción mitocondrial causada por una mitofagia defectuosa referida a la degradación mitocondrial selectiva a través de la autofagia, siendo un proceso celular conservado que se utiliza para eliminar las mitocondrias dañadas (Tabla I) ⁽⁴⁷⁾.

Las proteínas sirtuina 1 (SIRT1) y sirtuina 3 (SIRT3) tienen un papel importante contra el estrés oxidativo. Aunque la diabetes y el hipotiroidismo se caracterizan por el estrés oxidativo, los mecanismos no se entienden completamente ⁽⁴⁸⁾.

Se han descrito siete sirtuinas (SIRT1-SIRT7) en mamíferos, con localización intracelular específica y funciones biológicas asociadas con la homeostasis de la energía mitocondrial, la actividad antioxidante, la proliferación y la reparación del ADN. El ejercicio físico afecta la expresión de sirtuina en el músculo esquelético, regulando los cambios en la biogénesis mitocondrial, el metabolismo oxidativo y el sistema antioxidante celular. La sirtuina 1 y la sirtuina 3 han sido las más estudiadas.

La carga aguda de ejercicio activa SIRT1, que a su vez activa la biogénesis y la capacidad oxidativa mitocondrial. Las sesiones de ejercicio (entrenamiento) activan SIRT1 y también SIRT3 que, junto con la biogénesis y la función oxidativa mitocondrial, activan conjuntamente la producción de ATP y la función antioxidante mitocondrial ⁽⁴⁹⁾. Las células madre cancerosas del glioblastoma son las principales responsables de la diseminación metastásica, la resistencia a la terapia y la recaída de glioblastoma, el tumor cerebral más común y agresivo. La interacción cooperativa entre la chaperona mitocondrial TRAP1 y las principales mitocondrias desacetilasa sirtuina-3 (SIRT3) en células madre de glioblastoma aumenta la capacidad respiratoria mitocondrial y reduce la producción de especies reactivas de oxígeno. La inactivación de TRAP1 o SIRT3 compromete los mecanismos reguladores interdependientes, lo que conduce a alteraciones metabólicas y la supresión del tumor. Por tanto, los mecanismos metabólicos que regulan la interacción entre TRAP1 y SIRT3 pueden proporcionar una nueva opción terapéutica para los pacientes intratables con gliobastoma ⁽⁵⁰⁾.

1. d) SIRTUINA 4:

El papel de la Sirtuina 4 (SIRT4) con la actividad oncogénica o supresora de tumores en el cáncer, nos puede proporcionar una información para identificar su mecanismo de acción subyacente en el cáncer. Por tanto, el potencial de SIRT4 podría servir como una diana terapéutica en cáncer ⁽⁵¹⁾.

La disminución en la expresión de SIRT4 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama invasivo donde el metabolismo aberrante es una característica distintiva del cáncer humano. El metabolismo de la glutamina se ha identificado como una principal vía metabólica en el cáncer y, por lo tanto, la diana del metabolismo de la glutamina puede mostrar un potencial terapéutico donde SIRT4 es una molécula importante que controla el bloqueo del catabolismo de glutamina al inhibir el glutamato deshidrogenasa. Se analizaron los niveles de expresión de la proteína SIRT4 en 409 tejidos de cáncer de mama y en 241 pares de tejidos no cancerosos adyacentes pareados mediante análisis inmunohistoquímico donde la expresión citoplasmática de SIRT4 fue significativamente mayor en los tejidos cancerosos en comparación con los tejidos adyacentes no cancerosos (Tabla I), correlacionado con el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona, y el estado de la proteína tumoral p53, así como los subtipos de cáncer de mama, concluyendo que la expresión de SIRT4 representa un pronóstico favorable significativo para los pacientes con cáncer de mama invasivo ⁽⁵²⁾. También se realizaron las evaluaciones mediante PCR en tiempo real en la familia de genes de sirtuinas demostrando que SIRT1 y SIRT4 desempeñan funciones supresoras de tumores clave en el desarrollo del cáncer de mama analizando los niveles de expresión de la familia de genes sirtuinas tanto en tejidos de cáncer de mama como en líneas celulares de cáncer simultáneamente ⁽⁵³⁾.

1. e) SIRTUINA 5:

La Sirtuina 5 mitocondrial (SIRT5) es esencial para la elongación mitocondrial inducida por inanición cuya eliminación de SIRT5 mitigó el alargamiento mitocondrial, dando como resultado un aumento de la mitofagia indicando que el agotamiento mitocondrial inducido por inanición y la evasión de la degradación autofágica requiere el sensor de energía SIRT5 ⁽⁵⁴⁾

Sirtuin5 mitocondrial (SIRT5), regula la desuccinilación de lisina, la deglutarilación y la desmalonilación, desempeñando un papel en el cáncer colorrectal. Se demostró que la interacción directa entre SIRT5 y glutamato deshidrogenasa 1 (GLUD1) causa la pérdida de glutamato y la activación funcional de GLUD1, un regulador crítico de la glutaminólisis celular promueve la proliferación del tumor desencadenando un cáncer colorrectal (Tabla I), debido a que la supresión de GLUD1 disminuye la proliferación inducida por SIRT5, tanto “in vivo” como “in vitro”. Clínicamente, la sobreexpresión de SIRT5 se correlacionó significativamente con un mal pronóstico en el cáncer colorrectal, revelando que SIRT5 es un regulador de la glutaminolisis del cáncer a través de su activación de GLUD1, lo que sugiere que SIRT5 es una diana o target prometedor anti-cáncer colorrectal para la eliminación selectiva de células cancerosas ⁽⁵⁵⁾.

1. f) SIRTUINA 6:

El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV, también llamado herpesvirus humano 8, HHV-8), al reactivarse, causa enfermedades graves en individuos inmuno comprometidas. Su reactivación no se ha comprendido completamente, especialmente cómo los mecanismos de regulación celular juegan un papel en la expresión del gen KSHV y la replicación del ADN viral. El activador de replicación y transcripción (RTA) es la primera proteína viral generada después de la reactivación de KSHV, y su acoplamiento con Ori-Lyt es necesario para la replicación KSHV ⁽⁵⁶⁾. En la búsqueda de los factores celulares que regulan la expresión del gen KSHV, varias histonas desacetilasas (HDAC) y sirtuinas (SIRT), que incluyen HDAC 2, 7, 8 y 11, y SIRT4 y SIRT6, reprimen la actividad del promotor Ori-Lyt de KSHV. Curiosamente, la proteína nuclear, SIRT6 presenta el mayor efecto inhibitorio sobre la actividad del promotor Ori-Lyt. Una investigación más detallada revela que SIRT6 ejerce efectos represivos sobre el promotor múltiple de KSHV como consecuencia de la inhibición de los promotores de KSHV, SIRT6 no solo reprime la producción de proteína viral, sino que también inhibe la replicación del ADN viral como se investigó en una línea celular que contiene KSHV, SLK-iBAC-gfpK52 (Figura 5.A.B y Tabla I) ⁽⁵⁶⁾. Los flavonoides son metabolitos polifenólicos secundarios sintetizados por plantas y hongos con diversos efectos farmacológicos. Debido a su gran cantidad de actividades biológicas, se han estudiado ampliamente en el desarrollo de fármacos. Se ha demostrado que modulan la actividad de una histona desacetilasa dependiente de NAD⁺, SIRT6 implicado en la longevidad, el metabolismo, la reparación del ADN y la reducción de la respuesta inflamatoria, siendo la SIRT6 un supresor de tumores ⁽⁵⁷⁾.

La histona desacetilasasirtuina 6 (SIRT6) regula numerosas funciones biológicas, incluida la represión transcripcional, la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros. La activación de la desacetilación por SIRT6 implica un mecanismo similar a la catálisis mejorada como la desacilación de cadena larga. La identificación de nuevos activadores SIRT6 proporcionan una comprensión fundamental para la activación fisiológica de SIRT6 y para el diseño racional de moléculas activadoras ⁽⁵⁸⁾.

La sirtuina de mamíferos, SIRT6, es un supresor tumoral clave que mantiene la estabilidad del genoma y regula la transcripción, aunque no está claro cómo los miembros de la familia SIRT6 controlan la estabilidad del genoma al actuar como reóstato para prevenir la transcripción promiscua ⁽⁵⁹⁾.

_{Figura 5. Esquema de la SIRT6 inhibiendo la reactivación y la replicación del Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)}  ⁽⁵⁶⁾_.

1. g) SIRTUINA 7:

Sirtuina7 (SIRT7) siendo una desacetilasa dependiente de NAD⁺, tiene un importante papel en la carcinogénesis. LaSIRT7 es sobre expresado en células  endometriales del cáncer en comparación con las células endometriales normales, evaluando el potencial mecanismo molecular demostraron que la supresión de SIRT7 promovió la apoptosis en células de cáncer de endometrio mediante la inhibición de la expresión del factor nuclear NF-κB dando como resultado una inhibición significativa del crecimiento de las células cancerígenas endometriales, sugiriendo que la SIRT7 podría ser un potencial terapéutico en cáncer endometrial ⁽⁶⁰⁾. Sin embargo, se demostró que la supresión de SIRT7 en células de cáncer de mama promueve la supervivencia celular por incremento de la hiperfosforilación de Akt después de someterse a un estrés genotóxico. De manera quela SIRT7 interactúa específicamente con FKBP51 promoviendo la desacetilación, dando como resultado unas fuertes interacciones entre FKBP51, Akt, y PHLPP, donde el estrés energético favorece los efectos de SIRT7 en la desfosforilación de Akt a través de FKBP51, sensibilizando a las células cancerosas a los agentes citotóxicos, revelando un papel directo de SIRT7 en la regulación de Akt promoviendo la apoptosis (Tabla I) ⁽⁶¹⁾.

4.-Conclusiones

Las funciones de las sirtuinas en diversas enfermedades como el cáncer, cada vez se están descubriendo más vías de señalización que ayudan a plantear como posibles agentes terapéuticos contra distintos tipos de cánceres. En el presente trabajo se hizo una revisión bibliográfica sobre las últimas investigaciones en las diferentes SIRT1-7, demostrando que la sobreexpresión o una reducción de la expresión dependiendo de la vía de señalización puede promover el aumento de la tumorigénesis donde las SIRT1, SIRT2 y SIRT4 están involucradas en el desarrollo del cáncer, la supresión de SIRT5 y SIRT7 promueve la apoptosis de células cancerígenas y la SIRT6 atenúa la replicación de KSHV. La inhibición de SIRT1 es provocad0 por la CD38, disminuyendo la citotoxicidad de células T CD8 aumentando la propensión a infecciones en pacientes con lupus eritematoso sistémico, siendo más susceptibles a las infecciones por SARS CoV-2. En consecuencia, de acuerdo a las revisiones, las sirtuinas regulan muchas vías de señalización controlando la proliferación celular en diversos órganos, siendo de gran interés realizar un análisis funcional de sirtuinas en diferentes líneas celulares.

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Los participantes de este trabajo ceden el derecho de autor a la Universidad Nacional de Córdoba para publicar en la Revista de la Facultad de Ciencias Médicas y realizar las traducciones necesarias al idioma inglés.

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Recibido: 2020-4-15 Aceptado: 2020-05-19

DOI:http://dx.doi.org/10.31053/1853.0605.v77.n2.28196

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