Efectos de los estatinas en la densidad mineral osea de mujeres posmenopausicas de Córdoba, Argentina

Effects of statins on bone mineral density of postmenopausal women from Cordoba, Argentina

Efeitos das estatinas na densidade mineral óssea de mulheres pós-menopausas de Córdoba, Argentina

Pablo José Astesana¹, Paula Beatriz Alba², Carla Andrea Gobbi¹, Eduardo Horacio Albiero¹, Marcelo Augusto Yorio¹

DATOS DE AUTORES

1. Prof Asistente, Cátedra de Semiología, UHMI N°3, Hospital Córdoba, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Argentina.

Mail de contacto: pabloastesana@yahoo.com.ar

2.Prof. Asociada de la Cátedra de Semiología, UHMI N°3, Hospital Córdoba, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Argentina.

3.Prof. Asociada de la Cátedra de Semiología, UHMI N°3, Hospital Córdoba, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Argentina.

4.Prof. Titular de la Cátedra de Clínica Médica I, UHMI N°3, Hospital Córdoba, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Argentina.

5.Jefe del Servicio de Reumatología del Sanatorio Allende.

6.Jefe de la Cátedra de Semiología, UHMI N°3, Hospital Córdoba, Facultad de Ciencias Médicas, UNC, Argentina.

CONCEPTOS CLAVE.

¿Qué se sabe sobre el tema?

La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente, que cursa sin síntomas hasta que se producen las fracturas asociadas, de las cuales la de mayor morbimortalidad es la de cadera, siendo un problema la adherencia al tratamiento. Las estatinas, drogas usadas ampliamente en cardiología, por sus propiedades podrían mejorar la calidad ósea y de esta manera ser útiles en ambas patologías, siendo de utilidad en la práctica clínica.

¿Qué aporta este trabajo?

Si bien ha sido demostrado el efecto de las estatinas sobre el hueso, especialmente en animales de experimentación, los datos en la clínica son dispares debido sobre todo a la falta de homogeneidad en los trabajos de investigación; no hemos encontrado en la bibliografía trabajos de investigación clínica realizados en nuestro medio que hayan explorado este aspecto.

Divulgación

Las estatinas son drogas ampliamente utilizadas en cardiología y aceptadas por los pacientes; mientras que a menudo el tratamiento de la osteoporosis, principalmente si aún no se manifestó con fracturas, es de escasa adherencia. Las estatinas podrían ser útiles en la práctica clínica para mejorar este aspecto de la atención médica cumpliendo ambos roles tanto hipolipemiantes como mejorando la salud ósea.

Efectos de los estatinas en la densidad mineral osea de mujeres posmenopausicas de Córdoba, Argentina

Resumen

Nuevas evidencias han surgido sobre propiedades pleiotrópicas de las Estatinas (ES) potencialmente beneficiosas en el tratamiento de la osteoporosis (OP).Nuestro objetivo fue estudiar el efecto de las ES sobre la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres posmenopáusicas.Métodos: Estudio de corte transversal, analítico, se estudiaron mujeres posmenopáusicas con hipercolesterolemia que recibieron tratamiento con ES de al menos 6 meses de duración, y como grupo control (GC) mujeres posmenopáusicas que no recibieron ES asistidas en dos servicios de reumatología de la ciudad de Córdoba desde agosto de 2014 hasta septiembre de 2018.Resultados: 202 mujeres posmenopáusicas recibieron estatinas (ES) y 203 constituyeron el GC. La edad promedio, peso e IMC fue de 62,54 años, 69,60 kg y 27,13 en el grupo ES vs 58,58 años, 65,70 kg y 26,83 en el grupo control (p= 0,0001, p= 0,01, p=ns respectivamente). La DMO lumbar, de cuello femoral y de cadera total fue estadísticamente más alta en pacientes que recibieron ES que en controles (-0,87 vs -1,74 p=0,00, - 1.15 vs 1,56 p= 0,00 y - 0,33 vs - 0,75 p= 0,01). En cuanto al tiempo de tratamiento ES, se encontró diferencia significativa solamente en relación a DMO y columna lumbar entre los grupos de 6 a 12 meses y los que recibieron entre 12 y 36 meses. No se encontró relación entre la DMO y los diferentes tipos de ES recibidas. Conclusión: El tratamiento con ES podría ser beneficioso en mejorar la DMO en mujeres posmenopáusicas hipercolesterolémicas medicados con dichos fármacos.

Palabras clave: osteoporosis; estatinas; densidad mineral ósea

Effects of statins on bone mineral density of postmenopausal women from Cordoba, Argentina

Abstract

New evidence has emerged on pleiotropic properties of Statins (St), that would be potentially beneficial in the treatment of osteoporosis (OP).Our objective was to study the effect of St on bone mineral density (BMD) in postmenopausal women.Methods: This is a cross-sectional, analytical study, that analyze postmenopausal women with hypercholesterolemia who received treatment with St for at least 6 months, and as a control group (CG), postmenopausal women who did not receive St assisted in two rheumatology services in the city of Córdoba from August 2014 to September 2018.Results: 202 postmenopausal women received St and 203 constituted the CG. The average age, weight and BMI were 62.54 years, 69.60 kg and 27.13 in the St group vs 58.58 years, 65.70 kg and 26.83 in the control group (p= 0.0001, p= 0.01, p=ns respectively). Lumbar, femoral neck and total hip BMD were statistically higher in patients who received St than in controls (-0.87 vs -1.74 p=0.00, - 1.15 vs 1.56 p= 0.00 and - 0.33 vs - 0.75 p= 0.01). Regarding the time of St treatment, a significant difference was found only in relation to BMD and lumbar spine between the groups of 6 to 12 months and those that received between 12 and 36 months. No relationship was found between BMD and the different types of St received. Conclusion: Treatment with St could improve BMD in hypercholesterolemic postmenopausal women who takes these drugs.

Keywords: osteoporosis; statins; bone mineral density

Efeitos das estatinas na densidade mineral óssea de mulheres pós-menopausas de Córdoba, Argentina

Resumo

Novas evidências surgiram sobre as propriedades pleiotrópicas das estatinas (ES), potencialmente benéficas no tratamento da osteoporose (OP).Nosso objetivo foi estudar o efeito do ES na densidade mineral óssea (DMO) em mulheres na pós-menopausa.Métodos: Estudo transversal, analítico, foram estudadas mulheres na pós-menopausa com hipercolesterolemia que receberam tratamento com ES por pelo menos 6 meses, e como grupo controle (GC), mulheres na pós-menopausa que não receberam ES atendidas em dois serviços de reumatologia do município de Córdoba de agosto de 2014 a setembro de 2018.Resultados: 202 mulheres na pós-menopausa receberam estatinas (ES) e 203 constituíram o GC. A média de idade, peso e IMC foram 62,54 anos, 69,60 kg e 27,13 no grupo ES vs 58,58 anos, 65,70 kg e 26,83 no grupo controle (p= 0,0001, p= 0,01, p=ns respectivamente). A DMO lombar, do colo femoral e total do quadril foi estatisticamente maior nos pacientes que receberam ES do que nos controles (-0,87 vs -1,74 p=0,00, - 1,15 vs 1,56 p= 0,00 e - 0,33 vs - 0,75 p= 0,01). Em relação ao tempo de tratamento da ES, foi encontrada diferença significativa apenas em relação à DMO e à coluna lombar entre os grupos de 6 a 12 meses e aqueles que receberam entre 12 e 36 meses. Nenhuma relação foi encontrada entre a DMO e os diferentes tipos de SE recebidos. Conclusão: O tratamento com ES pode ser benéfico na melhoria da DMO em mulheres hipercolesterolêmicas na pós-menopausa medicadas com esses medicamentos.

Palavras-chave: osteoporosis; statins; bone mineral density

Introducción

La osteoporosis (OP) es una enfermedad ósea metabólica caracterizada por la presencia de baja masa ósea y deterioro micro arquitectónico del tejido óseo, que predisponen a un incremento en la fragilidad del hueso y del riesgo de sufrir fracturas no traumáticas ⁽¹⁾.

La OP es considerada actualmente como un problema mayor en salud pública con más de 200 millones de personas afectadas en todo el mundo. El 50 % de las mujeres al igual que el 30 % de los hombres sufrirán una fractura osteoporótica a lo largo de su vida ^(1-2)

Distintos fármacos fueron aprobados para el tratamiento de la OP, siendo los Bifosfonatos (BF) los más utilizados ⁽²⁾. La eficacia en la prevención de fractura de los BF fue ampliamente demostrada en varios estudios al igual que su perfil de seguridad a largo plazo ^(3-5), aunque un reporte de fracturas atípicas producidas en pacientes que los utilizaban disparó el debate sobre el tiempo de uso de los mismos ⁽⁵⁾. Esto, sumado al alto porcentaje de interrupción por parte de los pacientes hacen necesario buscar otras opciones terapéuticas ⁽⁶⁾.

Las estatinas (ES) o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG- CoA) reductasa son fármacos ampliamente utilizadas para el tratamiento de la dislipemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular ⁽⁷⁾. Nuevas evidencias han surgido sobre sus mecanismos de acción siendo bien conocidas sus propiedades pleiotrópicas, como acciones antiinflamatorias, antitrombóticas e inmunorreguladoras, más allá de la disminución de los niveles de colesterol. Esta característica farmacodinámica ha llamado la atención de muchos investigadores quienes sugirieron su uso en diferentes enfermedades, entre las cuales se encuentra la OP ^(8-10).

Nuestro objetivo fue determinar el efecto de las estatinas sobre la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas que reciben estos fármacos.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal y analítico. Se ncluyeron mujeres posmenopáusicas con hipercolesterolemia no diabéticas que recibieron tratamiento con ES por un período no menor a 6 meses asistidos en dos servicios de reumatología, durante 4 años. El grupo control estuvo compuesto por mujeres posmenopáusicas sanas que no recibieron dichos fármacos (GC). Todas las pacientes ingresaron en forma consecutiva.

Se excluyeron todas aquellas pacientes con osteoporosis secundaria y que recibieron estrógenos, calcitonina, anabólicos, esteroides, bifosfonatos o vitamina D durante 6 meses previos al estudio o que tuvieran amenorrea menor de 12 meses.

Todas las pacientes fueron evaluadas con historia clínica, examen físico, y métodos complementarios de diagnóstico detallados a continuación.

Se analizaron todos aquellos factores que pudieron incidir en la masa ósea y el riesgo de fractura, como edad, peso, índice de masa corporal, menopausia precoz, antecedentes personales de fractura, antecedentes de fractura en padres, uso de corticoides, tabaquismo, alcoholismo, ingesta diaria de calcio y sedentarismo ⁽¹¹⁾.

Se consideró como hábito sedentario: a aquella persona que realiza menos de 20 minutos diarios de actividades físicas con una frecuencia menor a 3 veces por semana. El acto de fumar fue considerado de la siguiente manera: Fumador: Es la persona que ha fumado al menos un cigarrillo en los últimos 6 meses; Ex fumador: Es la persona que habiendo sido fumador se ha mantenido en abstinencia al menos en los últimos 6 meses; No Fumador: Es la persona que nunca ha fumado o ha fumado menos de 100 cigarrillos en toda su vida. El consumo de alcohol se consideró cualitativamente como positivo o negativo. Se consideró dieta láctea adecuada al consumo de 3 porciones diarias de lácteos. Una porción es igual a el consumo diario de 1 vaso de leche, 3 fetas de queso o 1 vaso de yogur.

Los antecedentes familiares y personales de fractura y osteoporosis se consignaron por anamnesis en forma cualitativa.

Los estudios de laboratorio incluyeron determinaciones de glucemia, colesterol total, HDL y LDL (Chodpad), triglicéridos, TSH, tiroxina libre, calcio sérico, fosfatemia, calciuria de 24 hs (colorimetría), uricemia, fosfatasa alcalina, creatinina (Jaffe), aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa, creatinafosfokinasa (Ifcc enzimático), proteína C reactiva (inmunoturbidimetria), eritrosedimentación globular y niveles de vitamina D (Ria).

La DMO fue realizada por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) mediante equipo Lunar en las caderas y la columna lumbar estadificándolas de acuerdo con la clasificación de la OMS,⁽¹²⁾ a los fines del estudio se consideró en caderas el menor valor cuando se comparaban ambas, todas evaluadas en el mismo equipo.

El estudio fue aprobado por el CIES del Hospital Córdoba y todos los pacientes firmaron consentimiento informado.

El análisis estadístico de los datos clínicos y demográficos fueron expresados como medias y desviación estándar para variables continuas o como frecuencias y porcentajes para variables categóricas. La comparación entre pacientes y controles fue realizada usando test de Student y Mann Whitney para variables continuas y Pearson y Chi-squares o Fisher test para variables categóricas. Los resultados fueron presentados como probabilidades con intervalo de confianza del 95%. valores de p <0,05 fueron considerados significativos. equipo Lunar en las caderas y la columna lumbar estadificándolas de acuerdo con la clasificación de la OMS ⁽¹²⁾, a los fines del estudio se consideró en caderas el menor valor cuando se comparaban ambas.

El estudio fue aprobado por el CIES del Hospital Córdoba y todos los pacientes firmaron consentimiento informado.

Se incluyeron 202 mujeres posmenopáusicas hipercolesterolémicas que recibieron estatinas (grupo ES) por un periodo no menor a 6 meses y 203 mujeres posmenopáusicas sanas (GC).

La edad en el grupo de pacientes con ES fue significativamente mayor que el grupo control (62,54 ±8,61 años vs 58,50 ±7,25 p= 0,0001). El peso corporal de ES fue estadísticamente superior al de grupo control (69,60 ±12,4 kg vs 65,70 ± 11,40 p= 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas con relación a la talla y el IMC.

Con respecto a los factores de riesgo que influyen en DMO, el porcentaje de antecedentes familiares de fractura (fractura de cadera en padres) y de OP (DMO menor 2,5 en cuello femoral) fue significativamente menor en el grupo de ES comparado con grupo control (10,9% vs 17,7% p= 0,04; 16,3% vs 30% p =0,001), como se aprecia en la tabla 1.

TABLA 1- Datos demográficos, antropométricos y factores de riesgo que influyen en la densidad mineral ósea en grupo estatinas y controles
Edad (años)/ Media DS	62,54 ±8,61	58,50±7.25	0,0001
Peso (kg)	69,60	65,70	0,001
Talla (metros)	1,60	1,59	0,790
IMC	27,10	26,83	0,380
Antecedentes de fractura	16 (7,9%)	22 (10,8%)	0,310
Antecedentes familiares de fractura	22 (10,9%)	36 (17,7%)	0,040
Uso de Esteroides	3 (1,5%)	1 (0,5%)	0,150
Tabaquismo	49 (24,3%)	46 (22,3%)	0,700
Consumo de alcohol	2 (1,0%)	0 (0,0%)	0,150
Dieta Láctea	125 (62,2%)	123 (60,6%)	0,740
Actividad Física	64 (31,7%)	81 (39,9%)	0,080
Lactancia Materna	108(53,5%)	100 (49,3%)	0,390
Antecedentes familiares de Osteoporosis	33 (16,3%)	61 (30,0%)	0,001

En relación con el metabolismo fosfocálcico, se encontró que el nivel de calcio sérico fue significativamente mayor (9,57±0,60 vs 9,41±0,54 p=0,007), y los niveles de Fosfatasa Alcalina fueron significativamente menores en el grupo ES (158 ±77,2 vs 175 ±72,8 p=0,04), el resto de los resultados se expresan en la tabla 2.

TABLA 2-Resultados metabolismo fosfocálcico en grupo de consumo de estatinas vs control
Laboratorio	Casos (ES)	Controles	p
Laboratorio	n=202	n=203	p
Calcemia	9,57±0,60	9,41±0,54	0,007
Fosfatemia	3,76±0,50	3,75±0,53	0,820
Fosfatasa Alcalina	158,80±77,2	175,40±72,8	0,040
Calciuria de 24 hs	147,70 ±77	164,28±82	0,090

Discusión

En nuestro estudio las pacientes que tomaron ES por un periodo mayor a 6 meses tuvieron una DMO estadísticamente significativa mayor en todas las regiones exploradas (columna lumbar, cuello femoral y cadera total) comparadas con el GC.

Coincidentes con nuestros hallazgos diversos estudios reportaron un aumento de la DMO en aquellos pacientes que tomaban ES. Dos estudios, uno conducido por Chuengsamarn ⁽¹³⁾ y otro por Hernández ⁽¹⁴⁾ en la cohorte de Camago, tanto en hombres como mujeres encontraron un significativo aumento de la DMO en los pacientes que tomaban ES. A diferencia de nuestro trabajo en los mismos se incluyeron pacientes de ambos sexos y no se hizo mención acerca de la condición fisiológica de las mujeres incluidas, al igual que su condición sobre el tratamiento de reemplazo hormonal.

Varios autores ^(15-17) también encontraron aumento de la DMO con altas dosis de estatinas a mujeres posmenopáusicas.

Tres metaanálisis correlacionaron positivamente ES con DMO ^(18-21), los mismos fueron realizados mayoritariamente con población caucásica y asiática marcando una primera diferencia con respecto a nuestro trabajo. Otra diferencia que encontramos fue la menor edad de los pacientes incluidos, en el metaanálisis conducido por J. Liu (44 a 66 años) y por el contrario más elevada en el estudio PRISMA de Zongze (60 a 81 años) comparados con nuestro trabajo donde el rango de edad fue de 54 a 70 años. Una tercera diferencia para destacar es que todos estos metaanálisis incorporaron tanto hombres como mujeres.

Otros autores no encontraron mejoría en la DMO con el uso de ES ^(21-22)

LaCroix ⁽²²⁾ en un estudio prospectivo observacional realizado en 40 centros de Estados Unidos no encontró diferencias en los valores de la DMO en los pacientes que tomaban ES y los que no consumían dichos fármacos. Este estudio tiene la debilidad reconocida por sus autores que el 40 % de las pacientes se encontraban bajo terapia de reemplazo hormonal, dicho factor puede haber alterado los resultados obtenidos.

Otro estudio conducido por Schoofs ⁽²³⁾, tampoco encontró beneficios en la DMO con ES.

Con respecto al tiempo de administración de ES, éstas parecen tener un efecto beneficioso en el hueso tempranamente. Mundy10 describió un importante incremento en la formación ósea y en el volumen del hueso trabecular en ratas hembra después de 5 semanas de la administración de simvastatina por vía oral.

Por su parte Meier ⁽²⁴⁾ encontró una disminución en la incidencia de fracturas en los pacientes que consumieron ES a partir del primer mes de uso. En nuestro estudio los beneficios fueron evidentes luego de los seis meses, mejorando la DMO. Lupatelli reportó un incremento en la DMO lumbar de 1,7% después de 8 meses de tratamiento ⁽¹⁵⁾.

Al estudiar el tipo y dosis de estatinas, debemos considerar que de acuerdo con su afinidad química las ES pueden ser hidrofílicas o lipofílicas. Las ES lipofílicas parecieran ser más efectivas para la formación ósea que aquellas de naturaleza hidrofílica, ya que, aparentemente, las primeras estimularían la transcripción de BMP-2, mientras que las segundas no exhibirían esa acción ⁽²³⁾, las estatinas también se clasifican según su potencia o intensidad hipolipemiante en baja, moderada o alta.

En nuestro estudio 81 pacientes fueron medicadas con atorvastatina, 41 pacientes con simvastatina y 78 pacientes con rosuvastatina. Todas tuvieron DMO significativamente mayor tanto en columna lumbar como cadera total y cuello femoral, comparadas con el GC.

La dosis de ES promedio en estos 3 grupos fue de 10 mg configurando una potencia hipolipemiante baja (para simvastatina y atorvastatina) a moderada en el caso de rosuvastatina. El tipo de ES, al igual que la dosis mínima necesaria para lograr un efecto beneficioso en el hueso aún no ha sido establecida, aunque pareciera ser mucho mayor a mayor dosis según el trabajo de Mundy que utilizó dosis 10 veces mayores de simvastatina en ratas hembra para lograr un incremento (del 39 % al 94%) en el volumen del hueso trabecular y en los marcadores de formación ósea. Estos datos bibliográficos se contraponen con nuestro estudio ya que las dosis utilizadas en nuestras pacientes fueron sustancialmente menores y aun así logramos un efecto beneficioso en las DMO de todas las áreas exploradas, evidenciándose este efecto tanto con las ES hidrofílicas (rosuvastatina) como con las lipofílicas (simvastatina y atorvastatina).

Contrariamente Tsung-Kun Lin ⁽²⁵⁾, describió que el beneficio de la ES fue dosis dependiente, independientemente del tipo de ES a diferencia de otros autores ^(26,27) que no encontraron ningún beneficio utilizando la ES hidrofílica pravastatina. Chuengsamarn ⁽¹³⁾ solo encontró beneficios con las ES de mayor potencia y las del tipo lipofílicas.

Para finalizar queremos resaltar que las pacientes que recibieron ES tuvieron un valor de fosfatasa alcalina significativamente menor que el grupo control. La fosfatasa alcalina es considerada un marcador de formación ósea. Al inicio de la terapia antirresortiva hay una disminución de los marcadores de resorción de 4 a 6 semanas y una disminución de los marcadores de formación 2 a 3 meses. La disminución del 50 % de los marcadores de formación con terapia antirresortiva disminuye en un 40 % el riesgo de sufrir fracturas ⁽²⁸⁾.

Si bien al determinar el metabolismo fosfocálcico, el objetivo en nuestro trabajo fue excluir causas secundarias de OP y no el de tratar de demostrar el efecto osteoblástico propuesto de las ES dosando marcadores de formación ósea a las pocas semanas de su administración no podemos dejar de describir nuestros datos ⁽²⁸⁾, a diferencia de Montagnani ⁽²⁹⁾ que reporto que el aumento de la DMO fue precedido por un aumento de la fosfatasa alcalina ósea y Rejnmark que no encontró efecto sobre los marcadores del metabolismo óseo ⁽³⁰⁾.

Dentro de las fortalezas de este estudio podemos considerar que es uno de los estudios con mayor número de pacientes realizados en nuestro medio, donde se conoce que la osteoporosis es una importante causa de morbimortalidad y los pacientes tienen baja adherencia al tratamiento, por lo cual estudiar un fármaco como las estatinas que tengan beneficios óseos además de cardiovasculares sería de utilidad en la práctica clínica.

Dentro de las limitaciones podemos destacar la naturaleza de corte transversal que no nos permitió realizar seguimiento adecuado de los marcadores óseos y solo describir el momento en el que el paciente fue estudiado. Sería de utilidad realizar estudios prospectivos que determinen si el fármaco continúa aumentando la densidad mineral y el número necesario a tratar para evitar fracturas relacionadas a osteoporosis, especialmente de cadera que es la de mayor morbimortalidad.

Conclusión

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TABLA-3 Asociación entre Estatinas y Densidad mineral ósea
	Casos (ES) n=202	Controles n=203	p
DMO lumbar promedio	-0,87	-1,76	0,001
DMO promedio cuello fémur	-1,15	-1,56	0,001
DMO cadera total	-0,32	-0,74	0,001

TABLA-4.Tiempo de tratamiento con estatinas
Meses de Tratamiento Con Estatinas	Frecuencia	Porcentaje	Porcentaje Acumulado
6-12	69	34,2	34,2
13-36	66	32,7	66,8
37+	67	33,2	100,0
Total	202	100,0	-